کشف سلول‌های بنیادی جدید در استخوان

اسفند, 1397 بدون نظر علمی پژوهشی

 

سلول‌های بنیادی خاصی در صفحه رشد استخوان شناسایی شده‌اند که هم سلول‌های غضروف و هم سلول‌های بنیادی مغز استخوان را تولید می‌کنند.

رشد استخوان‌های بلند در پستانداران جوان ازطریق رشد این صفحه غضروفی (صفحه‌ی رشد استخوان) اتفاق می‌افتد؛ یک منطقه از غضروف که هر انتهای استخوان را از شَفت (بدنه‌) جدا می‌کند. صفحه رشد حاوی سه نوع سلول متمایز است. سلول‌های غضروفی (کندروسیت‌ها) گرد، در منطقه‌ استراحت صفحه‌ رشد به کندروسیت‌های مسطح تکثیرشونده‌ای تبدیل می‌شوند که ستون‌هایی را در طول محور طولی استخوان ایجاد می‌کنند. این سلول‌ها بعدا به کندروسیت‌های هایپرتروفیک تبدیل می‌شوند که تکثیرشان متوقف شده و با استخوان و مغز استخوان جایگزین می‌شوند. بنابراین کندروسیت‌های صفحه رشد باید به‌طور مداوم تأمین شوند و این سلول‌های بنیادی هستند که این فرایند را تغذیه می‌کنند.

به‌تازگی، نیوتن و همکاران و قبل از آن‌ها، میزوهاشی و همکاران، نوعی از سلول‌های بنیادی اسکلتی را در منطقه‌ی استراحت استخوان‌های موش شناسایی کرده‌اند که تمام انواع کندروسیت‌های صفحه رشد و برخی از سلول‌های بنیادی با طول عمر زیاد موجود در استرومای مغز استخوان (سلول‌های غیرخونی) را تولید می‌کنند. هر دو گروه از پژوهشگران، سلول‌های منشاءگرفته از کندروسیت‌ها را با استفاده از نشانه‌گذاری فلورسنت پروتئین‌ها، به‌صورت انفرادی دنبال کرده‌اند. پژوهشگران سلول‌های دارای تقسیم سلولی آهسته‌ای را در منطقه استراحت شناسایی کردند که موجب ایجاد ستون‌های منوکلونالی (منشا گرفته از یک سلول) از کندروسیت‌های تکثیرشونده و هایپرتروفیک در صفحه رشد می‌شدند.

نحوه‌ رشد استخوان‌های بلند به چه صورت است؟

صفحه رشد که از غضروف ساخته شده، بین بدنه و انتهای استخوان قرار گرفته است (غضروف به رنگ آبی و بافت استخوانی شده به رنگ قهوه‌ای نشان داده شده است). صفحه‌ رشد را می‌توان به منطقه استراحت که حاوی سلول‌های غضروفی گرد (کندروسیت‌ها) است، منطقه‌ای که توسط ستون‌هایی از کندروسیت‌های تکثیرشونده مسطح، تشکیل شده و منطقه دیگری که از کندروسیت‌های بزرگ (هایپرتروفیک) غیرتکثیرشونده تشکیل شده، تقسیم کرد. نیوتن و همکاران نشان دادند که منطقه استراحت حاوی سلول‌های بنیادی (قرمز) بوده که حاوی ستون‌های منوکلونا‌ل از کندروسیت‌های مسطح و هایپرتروفیک است که برخی از آنها تبدیل به سلول‌های تشکیل‌دهنده استخوان (استئوبلاست‌ها) و برخی دیگر تبدیل به سلول‌های بنیادی استرومای مغز استخوان می‌شوند. یکی از سلول‌های بنیادی منطقه استراحت و سلولی که از این سلول بنیادی منشأ گرفته، بصورت دور نقطه‌چین نشان داده شده است. مسیر سیگنال‌دهی کمپلکسِ یک هدف راپاماسین در پستانداران (mTORC1)، ظرفیت خوداحیایی سلول‌های بنیادی منطقه استراحت را حفظ می‌کند. پروتئین مرتبط ‌با هورمون پاراتیروئید (PTHrP) که در منطقه استراحت تولید می‌شود و پروتئین Ihh که توسط کندروسیت‌های هایپرتروفیکی که زودتر تمایز حاصل می‌کنند (سلول‌هایی که با هاشور نشان داده شده‌اند) تولید می‌شود، برای تنظیم تکثیر و تمایز کندروسیت‌های صفحه رشد منطقه استراحت باهم درتعامل هستند.

سلول‌های جدید دارای ویژگی سلول‌های بنیادی بوده و ظرفیت تمایز به چندین نوع سلول را دارند. علاوه‌بر‌این، پژوهشگران با علامت‌گذاری و ردیابی این سلول‌ها در موش‌های جوان متوجه شدند که این سلول‌ها در بزرگسالی به شکل ستونی از کندروسیت‌ها درمی‌آیند. نیوتن و همکاران، چگونگی تقسیم این سلول‌ها را نیز بررسی کردند و متوجه شدند که آنها اغلب به‌صورت سلول‌های ساکن و غیرفعالی هستند که گاهی اوقات یک تقسیم سلول نامتقارن را می‌گذارنند. حاصل این تقسیم سلولی، یک سلول خود احیاکننده و سلول دیگری که قابلیت تمایز دارد، است. این مشاهدات نشان‌دهنده ویژگی بنیادی این سلول‌های تازه شناسایی شده است و از این فرضیه حمایت می‌کند که این تقسیم‌های نامتقارن، مخزن کندروسیت‌های صفحه رشد را مجددا پر می‌کنند.

اما تنوع سلول‌های بنیادی شناسایی‌شده در این دو مطالعه چقدر بوده است؟ نیوتن و همکاران، کندروسیت‌هایی که کلاژن نوع دو را بیان می‌کردند، علامت‌گذاری کردند. این سلول‌ها به احتمال زیاد جمعیتی از سلول‌ها هستند که PTHrP را نیز بیان می‌کنند.

میزوهاشی و همکاران متوجه شدند که اگرچه سلول‌های بنیادی منطقه استراحت متعلق به خط سلولی کندروسیت‌ها هستند، ولی دارای نشانگرهای مختص سلول‌های بنیادی بوده و فرایند بلوغ آنها مشابه فرایند بلوغ سلول‌های بنیادی مغز استخوان است. اگرچه هنوز مکانیسم‌هایی که فرایندهای تمایز هر دو نوع سلول را تنظیم می‌کنند، کشف نشده‌اند.

سلول‌های بنیادی منطقه استراحت از کجا می‌آیند؟

رشد استخوان در جنین مانند رشد استخوان پس از تولد، توسط تکثیر کندروسیت‌ها و به‌دنبال تمایز هایپرتروفیک و جایگزینی کندروسیت‌ها توسط استخوان انجام می‌شود. این فرایند منجر به تشکیل یک بدنه استخوانی محکم می‌شود که در دو انتهای آن غضروف قرار گرفته است.

نیوتن و همکاران، کندروسیت‌های جنینی را علامت‌گذاری کردند و متوجه شدند که برخی از آنها تبدیل به سلول‌های بنیادی منطقه استراحت می‌شوند. این آزمایش‌ها همچنین نشان داد که در بافت استخوانی قبل از تولد، هرکدام از ستون‌هایی که از کندروسیت‌های تکثیرشونده و هایپرتروفیک تشکیل شده‌اند، دارای منشا چندسلولی هستند؛ برخلاف وضعیتی که درمورد رشد استخوان پس از تولد دیده می‌شود (که هر ستون سلولی از یک سلول انفرادی منشأ می‌گیرد). این مشاهدات نشان می‌دهند که شیوه سازماندهی رشد استخوان در هنگام جنینی و پس از تولد، یکسان نیست.

چگونه سلول‌های حاصل از کندروسیت‌های جنینی، ویژگی سلول بنیادی به‌دست می‌آورند؟

هر دو مطالعه نشان می‌دهند که ظهور ظرفیت خوداحیاکنندگی با ایجاد مراکز استخوان‌سازی ثانویه (مناطقی که در آن بافت استخوان تشکیل می‌شود) در انتهای استخوان‌ها بالافاصله پس از تولد، ارتباط دارد.

نیوتن و همکاران، مسیر کمپلکس یک هدف راپاماسین در پستانداران (mTORC1) را که گزارش شده بود عملکرد سلول‌های بنیادی را تنظیم می‌کند، مورد بررسی قرار دادند. آنها دریافتند که فعال‌سازی این مسیر منجر به تغییر تقسیم سلولی متقارن به تقسیم سلولی نامتقارن و درنتیجه، افزایش تعداد سلول‌های بنیادی در منطقه استراحت می‌شود. این مشاهدات به‌شدت از نقش mTORC1 در تنظیم ظرفیت خوداحیایی سلول‌های بنیادی منطقه استراحت حمایت می‌کند.

هر دو گروه نقش پروتئین Ihh را نیز در این زمینه مورد مطالعه قرار دادند. نشان داده شده است که در کندروسیت‌های منطقه‌ی استراحت،Ihh  موجب بیان PTHrP می‌شود و این امر به‌نوبه خود مانع از آغاز زودهنگام هایپرتروفی در سلول‌های تکثیرشونده می‌شود. علاوه‌بر‌این، هم Ihh و هم PTHrP موجب فعال شدن تکثیر کندروسیت‌ها می‌شوند. هر دو گروه از پژوهشگران، شواهدی را ارائه دادند که نشان می‌دهند مهار مسیر سیگنال‌دهی Ihhاز طول ستون‌های کندروسیتی کم می‌کند.

نیوتن و همکاران همچنین پس از فعال‌سازی مسیر  Ihh، شاهد افزایش تکثیر و بیان ژن‌های مورد هدف قرارگرفته توسط پروتئین‌های Ihh در سلول‌های منطقه استراحت بودند. این یافته‌ها نشان می‌دهند که سیگنال‌دهی Ihh در کنترل ویژگی سلول بنیادی سلول‌های منطقه استراحت نقش دارد. اگرچه، باتوجه‌به اینکه Ihh به‌طور مستقیم بیان PTHrP را کنترل می‌کند، تغییرات مشاهده‌شده در طول ستون کندروسیتی و تکثیر سلول نیز ممکن است پیامدی از تغییر در سطوح PTHrP باشد. علاوه‌بر‌این، زمانی‌که نیوتن و همکاران، مسیر سیگنال‌‌دهی Ihh را مهار کردند و همزمان مسیر mTORC1 را فعال کردند، برخی از سلول‌های بنیادی بدون تمایز به سلول‌های مسطح، از منطقه استراحت به منطقه تکثیر رفتند.

بطور کلی، این مشاهدات از نقش Ihh در تنظیم تکثیر سلول‌های بنیادی و نه تعیین هویت سلول‌های بنیادی حمایت می‌کند. باتوجه‌به پیچیده بودن اثرات متقابل بین سیگنال‌دهی Ihh و PTHrP، ایجاد تمایز بین نقش‌های Ihh  به عنوان تنظیم‌کننده تکثیر سلول‌های بنیادی، بیان PTHrP و القا و حفظ ویژگی‌های سلول بنیادی دشوار است.

طی چند سال گذشته، مدلی که برای تعریف نحوه جایگزینی غضروف با استخوان استفاده می‌شد، تغییر چشم‌گیری پیدا کرد. قبلا تصور می‌شد که کندروسیت‌های هایپرتروفیک می‌میرند و توسط سلول‌های تشکیل‌دهنده استخوان به نام استئوبلاست‌ها جایگزین می‌شوند. اما مطالعات اخیر نشان داده‌اند که بخشی از کندروسیت‌های هایپرتروفیک به استئوبلاست‌های تشکیل‌دهنده استخوان یا سلول‌های بنیادی دارای عمر طولانی و سلول‌های اجدادی استرومای مغز استخوان تمایز می‌یابند.

میزوهاشی و همکاران نشان می‌دهند سلول‌هایی که از تبار سلول‌های بنیادی منطقه استراحت هستند، در تشکیل استرومای مغز استخوان شرکت می‌کنند. بنابراین، به‌نظر می‌رسد که این سلول‌های بنیادی از یک مسیر تمایز غیرعادی عبور می‌کنند. آنها از سلول‌های بنیادی خط سلولی کندروسیت، به کندروسیت‌های تمایز یافته و پس از آن نیز به سلول‌های بنیادی استرومای مغز استخوان تبدیل می‌شوند.

در پژوهش‌های آینده باید این موضوع مشخص شود که پس از تولد، چه بخشی از سلول‌های بنیادی مغز استخوان از سلول‌های بنیادی منطقه استراحت منشأ می‌گیرند و اینکه آیا این سلول‌های تشکیل‌شده پس از تولد، ازلحاظ عملکردی با دیگر سلول‌های مغز استخوان تفاوت دارند یا خیر. با توجه ‌به اینکه سلول‌های بنیادی اسکلتی مشتق‌شده از مغز استخوان در طول زندگی هر فردی برای بازسازی استخوان و ترمیم شکستگی‌ها لازم هستند، کشف ویژگی‌های خاص جمعیت‌های سلولی مشتق شده از کندروسیت‌ها اهمیت زیادی دارد.

شناسایی سلول‌های بنیادی اسکلتی اختصاصی صفحه رشد، گام مهمی درجهت درک رشد استخوان در انسان و بیماری‌های مرتبط است اما سوالات‌ زیادی همچنان باقی می‌ماند. در مطالعاتی که در آینده انجام می‌شوند، باید مشخص شود که علاوه‌بر مسیرهای سیگنال‌دهی Ihh و mTORC1، چه مکانیسم‌های دیگری موجب القا و حفظ خصوصیات بنیادی این سلول‌ها می‌شود، کدام نوع از کندروسیت‌های جنینی به سلول‌های بنیادی منطقه استراحت تکامل می‌یابند و چگونه القای این فرایند با تشکیل مراکز استخوان‌سازی ثانویه مرتبط است.

همچنین، مطالعات بیشتری نیاز است تا مشخص شود که چگونه تمایز سلول‌های بنیادی در منطقه استراحت تنظیم می‌شود و کدام اجزای ماتریکس خارج سلولی اختصاصی کندروسیت (شبکه‌ای از ملکول‌های پروتئین و قند که در اطراف سلول‌ها قرار گرفته‌اند) برای تولید یک خانواده از سلول‌های بنیادی نیاز هستند.

درنهایت، با توجه ‌به اینکه برخی از کندروسیت‌های هایپرتروفیک به استئوبلاست‌ها و سلو‌ل‌های بنیادی مغز استخوان تمایز می‌یابند ولی برخی دیگر می‌میرند، این وسوسه‌انگیز است که سؤال کنیم آیا سرنوشت سلول‌های هایپرتروفیک از قبل و توسط زیرمجموعه‌های مجزای سلول‌های بنیادی منطقه استراحتی که از آن منشا می‌گیرند، تعیین می‌شود یا خیر.

منبع: زومیت

ارسال نظر شما

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

سه × 2 =